目前，治疗脑缺血性疾病的药物主要有抗血小板凝集、抗凝和溶栓药、血管扩张药以及神经保护药等。然而，疗效显著、不良反应小、多靶点和多环节的抗脑缺血药物仍十分稀少。因此，寻找和研究这类抗脑缺血药物有着重大的社会和经济学意义。

白果内酯是银杏叶提取物中唯一的倍半萜类化合物。研究表明，白果内酯能降低大鼠动脉血压，对血管性痴呆小鼠具有明显的保护作用，对正常小鼠和血管性痴呆大鼠具有改善学习和记忆的功能，对大鼠胸主动脉环具有舒张作用，能改善老年性小鼠短暂脑缺血后的神经退化，在脑缺血损伤中具有神经保护作用（改善线粒体功能）。由于白果内酯对脑缺血/再灌注损伤的保护作用未见研究与报道，因此本项目主要研究白果内酯对脑缺血/再灌注损伤的保护作用及炎性细胞因子的影响。

方法

采用大脑中动脉阻塞（MCAO）方法制备大鼠脑缺血/再灌注损伤模型，健康雄性SD大鼠，体重250~280 g，随机分为假手术组、模型组、MCAO+白果内酯2.5 mg/kg组、MCAO+白果内酯5 mg/kg组和MCAO+白果内酯10 mg/kg组、MCAO+3 mg/kg依达拉奉组。

实验动物于MCAO手术后10 min舌下静脉给不同浓度药物1次，假手术组及模型组于同时间点给予同体积的生理盐水+DMSO，缺血2 h，再灌注24 h后，对大鼠进行神经功能行为评分；取出前脑做氯代三苯基四氮唑（TTC）染色，测定脑梗死面积以及脑水肿体积；用 western blot法测定脑组织中IL-6、IL-1β以及NF-κB的含量。

结果

1 白果内酯对脑缺血/再灌注损伤大鼠神经功能的影响

图1 白果内酯对脑缺血再灌注损伤大鼠神经功能的影响

如图1所示，与模型组相比，各白果内酯治疗组神经功能评分降低，且差异有统计学意义（P＜0.05），提示白果内酯可显著改善脑缺血再灌注损伤大鼠神经功能评分，显著减轻神经功能缺损症状。

2 白果内酯对脑缺血/再灌注损伤脑梗死体积的影响

图2 白果内酯对脑缺血再灌注损伤大鼠脑梗死体积的影响

如图2所示，与假手术组相比，模型组脑梗死体积明显增加，与模型组比较，给予白果内酯5 mg/kg以及10 mg/kg组的脑梗死体积明显降低。

3 白果内酯对脑缺血/再灌注损伤脑水肿体积的影响

图3 白果内酯对脑缺血再灌注损伤大鼠脑水肿体积的影响

如图3所示，与假手术组相比，模型组脑水肿体积明显增加，与模型组比较，给予白果内酯2.5 mg/kg、5 mg/kg以及10 mg/kg组的脑水肿体积明显降低。

4 白果内酯对脑缺血/再灌注损伤IL-6含量的影响

图4 白果内酯对脑缺血再灌注损伤大鼠IL-6的影响

如图4所示，与假手术组相比，模型组大鼠IL-6含量增高，给药组大鼠IL-6含量比模型组降低，提示白果内酯可以降低脑缺血再灌注大鼠脑组织中炎症因子IL-6的含量。

5 白果内酯对脑缺血/再灌注损伤IL-1β含量的影响

图5 白果内酯对脑缺血再灌注损伤大鼠IL- 1β的影响

如图5所示，与假手术组相比，模型组大鼠IL- 1β含量增高，给药组大鼠IL-1β含量比模型组降低，提示白果内酯可以降低脑缺血再灌注大鼠脑组织中炎症因子IL-1β的含量。

6 白果内酯对脑缺血/再灌注损伤NF-κB含量的影响

图6 白果内酯对脑缺血再灌注损伤大鼠NF-κB的影响

如图6所示，与假手术组相比，模型组大鼠NF-κB含量增高，给药组大鼠NF-κB含量比模型组降低，提示白果内酯可以降低脑缺血再灌注大鼠脑组织中炎症因子NF-κB的含量。

讨论

脑缺血再灌注损伤是指脑缺血一定时间后恢复血液供应，其功能不仅未能恢复，而且脑组织功能可能产生进一步的损伤。脑缺血再灌注损伤是一个复杂的病理生理过程，包括出现脑梗死、脑水肿等器质性病变，以及细胞能量代谢障碍、脑微循环及血脑屏障破坏、活性氧自由基损伤、钙超载、兴奋性毒性作用、炎症反应、细胞凋亡、血脑屏障破坏等。

本实验结果显示，各剂量的白果内酯均能使神经功能评分降低，缩小脑梗死范围，减少脑水肿体积。

IL-6参与机体免疫应答和炎症反应，其含量增高可加剧神经元、胶质细胞及内皮细胞的损伤。本实验结果提示，白果内酯能降低致炎因子IL-6的含量，保护大鼠神经功能。

IL-1β可通过促进炎症反应、激活内皮细胞产生多种组织因子、增加兴奋性氨基酸、一氧化氮（NO）、氧自由基的释放等参与脑缺血再灌注损伤过程。Caso等研究显示，在脑缺血再灌注模型中，IL-1β与脑组织损伤的程度有关，在急性期可加重脑损害，阻断IL-1β后，脑梗死体积明显减少。本实验结果提示，白果内酯能降低致炎因子IL-1β的含量从而抑制炎症反应。

核转录因子NF-κB是存在于脑组织多种细胞内的一种具有多项转录作用的调节因子，在脑缺血再灌注损伤时被激活，进而启动相关靶基因的转录，参与炎症反应、免疫反应、细胞凋亡和自由基损伤等病理生理过程。本实验结果提示，白果内酯能降低NF-κB信号通路，从而抑制炎症反应。

综上所述，白果内酯能显著降低脑缺血/再灌注损伤大鼠脑梗死面积以及脑水肿体积，同时能显著减少脑组织中IL-6、NF-κB以及IL-1β的含量。这说明白果内酯对脑缺血再灌注损伤具有一定的保护作用，其作用可能与降低脑缺血再灌注损伤脑组织中NF-κB、IL-6、IL-1β的含量有关。

参考文献：

陈琴，余俊健，钟文敏，等.研究白果内酯对大鼠脑缺血/再灌注损伤的保护作用[J].赣南医学院学报，2017，37（2）:188-193. 

转载自：神经时讯公众号

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